Covid: ecco i criteri per la cura dei malati. Il documento Agenas

Covid: ecco i criteri per la cura dei malati. Il documento Agenas

Se si considerano i complessi meccanismi d’azione della vitamina D, ci sono i presupposti per postulare una sua modulazione favorevole sulle risposte dell'ospite a SARS-CoV-2, sia nella fase viremica iniziale che in quella successiva iper-infiammatoria di COVID-19. 

Gli effetti protettivi della vitamina D contro le infezioni respiratorie acute sono stati dimostrati da meta-analisi di studi randomizzati controllati condotti dal 2007-2020, sebbene questi effetti fossero di dimensioni modeste e con una sostanziale eterogeneità (1). 

La sorprendente sovrapposizione tra i fattori di rischio per COVID-19 e carenza di vitamina D, tra cui obesità, età avanzata e etnia, ha portato diversi gruppi di ricerca ad ipotizzare che l'integrazione di vitamina D potesse essere un promettente agente preventivo o terapeutico per COVID -19.

SARS-CoV-2: meccanismi d’azione 

SARS-CoV-2 entra nel corpo umano legandosi al recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina -2 (ACE-2)  situato sul rivestimento dell'epiteliodei polmoni e di altri organi tramite la sua proteina spike (2). Una volta interiorizzati, i filamenti di RNA virale si replicano e invadono ulteriormente altre cellule ospiti causando gravi cambiamenti patologici, inclusa la morte cellulare. Il virus elude anche il sistema immunitario dell'ospite attraverso diversi meccanismi tra cui l'eccessiva stimolazione del sistema renina-angiotensina (RAS). SARS-CoV-2 sembra dirottare e modulare il sistema RAS, non solo incrementando la produzione in eccesso di angiotensina-II che alimenta la tempesta di citochine, ma anche abbassando la regolazione del sistema immunitario dell'ospite favorendo così la propagazione del virus. 

Vitamina D: meccanismi d’azione

L'attivazione della vitamina D nella pelle è notevolmente influenzata dall'esposizione ai raggi UV, dall'età, dal polimorfismo della 7-deidrocolesterolo reduttasi (DHCR7) e dall'etnia. Esiste una buona relazione tra stato di vitamina D, sesso e immuno-modulazione.  La vitamina D regola i meccanismi immunomodulatori diminuendo l'ambiente pro-infiammatorio in vivo e aumenta la secrezione di citochine antinfiammatorie. In letteratura l'intervallo di riferimento della vitamina D nell'uomo è compreso tra 30 e 100 ng / ml mentre l'insufficienza e la carenza di vitamina D corrispondono rispettivamente a livelli <30 ng / ml e <20 ng / ml. La vitamina D legandosi al suo recettore (VDR), regola un numero considerevole di geni. Gli esperti ritengono che circa il 3% del genoma umano sia regolato direttamente o indirettamente dalla vitamina D. Questo ruolo globale della vitamina D, insieme all'ampia distribuzione tissutale di VDR, indica una regolazione extra renale della vitamina D che si considera come effetti non calcemici della vitamina D. Tra questi sono inclusi l’effetto anti-proliferativo, pro-differenziante, d’induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali, l’aumentata produzione di insulina, la diminuzione delle specie reattive dell'ossigeno, la regolazione degli effetti renina-angiotensina-aldosterone e numerosi effetti di modulazione immunitaria tra cui il controllo dell'attivazione immunitaria da un lato e il potenziamento della difesa anti-infettiva dall'altro (3) .

COVID-19 e Vitamina D

Le evidenze a supporto di un'associazione significativa tra carenza di vitamina D e scarso esito clinico in COVID-19 si basano su studi osservazionali  in cui è stata evidenziata una carenza di 25(OH) vitamina D più marcata nei casi COVID-19 più gravi (4,5). In particolare alcuni risultati (4) hanno dimostrato che per ogni incremento di una deviazione standard di 25 (OH) D la probabilità di avere un esito clinico lieve rispetto ad un esito grave era maggiore di 7,94 volte, mentre rispetto ad un esito critico era 19,61 volte. Quindi un aumento dei livelli sierici di 25 (OH) D era associato a un aumento significativo negli esiti clinici favorevoli mentre una diminuzione si associava ad un peggioramento (4). 

In un'altra serie di pazienti COVID-19 (5) è stata osservata un'associazione significativa tra i livelli di 25 (OH) D e la gravità della malattia, la mortalità dei pazienti, i livelli di PCR e l'aumento della percentuale di linfociti. Livelli adeguati di vitamina D erano associati anche a un minor rischio di incoscienza e ipossia. In particolare in questo studio solo il 9,7% dei pazienti è deceduto con livelli di 25(OH) D nel range normale, mentre in coloro che avevano livelli sierici di 25 (OH) D <30 ng / ml la percentuale di mortalità era il 20%. Inoltre la diminuzione dei livelli di PCR e l'aumento della percentuale di linfociti circolanti in soggetti con adeguati e sufficienti livelli di vitamina D fossero un indicatore del suo ruolo importante nel modulare la risposta immunitaria dei pazienti infetti (5).

Vista la rilevanza degli effetti protettivi della 25 (OH) D in ​​diverse malattie croniche come: malattie cardiovascolari, diabete, cancro, infezioni respiratorie e ipertensione, diversi gruppi di esperti hanno suggerito che la sua integrazione con un aumento dei livelli di 25 (OH) D > 50 ng / ml potrebbero svolgere un ruolo importante nel mitigare l'incidenza e i sintomi di diverse malattie virali incluso COVID-19  (6).

Vitamina D: agente preventivo o terapeutico per COVID-19?

Nonostante diversi autori abbiano sottolineato l'uso profilattico della vitamina D nella gestione del COVID-19 il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) britannico a dicembre 2020 ha pubblicato nuove linee guida basate su i più recenti studi su vitamina D e Covid-19, concludendo che non ci sono al momento dati sufficienti per raccomandare l’uso di supplementi di vitamina D per prevenire o trattare il Covid-19 e che è importante approfondire la conoscenza di questo tema attraverso nuovi studi (7). 

Poiché nessuno studio clinico è stato effettuato fino ad oggi per esplorare il potenziale della vitamina D nel mitigare gli effetti di SARS-CoV-2, sarannonecessari studi randomizzati controllati sull’integrazione della vitamina D per la prevenzione e il trattamento di COVID-19 a conferma della causalità (8).  L’ideale sarebbe avviare studi pragmatici, vista la criticità intrinseca dei numerosi studi di trattamento ospedalieri in fase di registrazione. Infatti è difficile in un contesto ospedaliero rilevare un segnale per l'integrazione di vitamina D nel COVID-19 grave.  Innanzi tutto per la tendenza prevalente di presentazione dei casi in ospedale nella fase iper-infiammatoria della malattia, quindi in ritardo per beneficiare degli effetti antivirali indotti dall'integrazione eventuale con vitamina D. In secondo luogo, potrebbe essere difficile discriminare l'effetto della vitamina D dal desametasone, che rappresenta in questo momento lo standard di cura nelle forme gravi. La soluzione alternativa potrebbe essere uno studio di popolazione orientato ad indagare l'integrazione profilattica di vitamina D come mezzo per attenuare l’evoluzione di COVID-19 in soggetti asintomatici. Uno studio pragmatico in un contesto di real worlddove la medicina generale, se attrezzata adeguatamente, potrebbe dare una risposta.

Bibliografia e riferimenti

  1.  Jolliffe DA, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials.medRxiv 2020 Nov 25:2020.07.14.20152728. doi: 10.1101/2020.07.14.20152728.
  2. Wang C, et al. A novel coronavirus outbreak of global health concernLancet. 2020;395:470–473.
  3. Christakos S et al. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effectsPhysiol. Rev. 2016;96:365–408. 
  4. Alipio M. Vitamin D Supplementation Could Possibly Improve Clinical Outcomes of Patients Infected with Coronavirus-2019 (COVID-19)Social Science Research Network; Rochester, NY: 2020.
  5. Maghbooli Z., et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infectionPLoS One. 2020;15:e0239799. doi: 10.1371/journal.pone.0239799.
  6. Grant W.B et al Vitamin D supplementation could prevent and treat influenza, coronavirus, and pneumonia infections. Med. Pharmacol. 2020 doi: 10.20944/preprints202003.0235.v1.
  7. National Institute for Health and Care Excellence COVID-19 rapid guideline: vitamin D NICE guideline [NG187] Published date: 17 December 2020
  8. Martineau AR, Forouhi NG Vitamin D for COVID-19: a case to answer?  Lancet Diab End 2020; publ on lineaugust 3https://doi.org/10.1016/ S2213-8587(20)30268-0

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